Antimicrobial Resistance: Antibiotics Stewardship and Innovation
Ang paglaban sa antimicrobial ay isa sa pinakamahalagang banta sa kalusugan ng publiko sa buong mundo. Lalala ito sa mga darating na dekada nang walang pinagsama-samang pagsisikap na pasiglahin ang pagbuo ng mga bagong antibiotic, habang tinitiyak ang naaangkop na paggamit ng mga kasalukuyang antibiotic. Ang antimicrobial therapy ay mahalaga para sa paggamot at pag-iwas sa mga bacterial infection, ang ilan sa mga ito ay maaaring nagbabanta sa buhay at nakuha bilang resulta ng
mga kritikal na interbensyong medikal, kabilang ang operasyon, chemotherapy at dialysis. Gayunpaman, ang pandaigdigang pagtaas ng resistensya sa antimicrobial ay nagpapahina sa aming antibiotic armamentarium at multi-resistant na bakterya na ngayon ay nagdudulot ng higit sa 150,000 pagkamatay taun-taon sa mga ospital sa buong mundo (WHO, 2013). Sa kasamaang palad, ang ebolusyon ng mga pathogen na lumalaban sa droga ay hindi maiiwasan dahil sa mga random na genetic na pagbabago sa mga pathogen na maaaring maging hindi epektibo ang mga antibiotic. Bagama't maaaring magtagumpay ang antibiotic therapy sa pagpatay sa mga madaling kapitan na pathogen, hindi rin ito sinasadyang pumipili para sa mga organismo na lumalaban. Dahil ang bawat pagkakalantad sa mga antibiotic ay nag-aambag sa prosesong ito, ang mga pagsisikap na paghigpitan ang paggamit ng antibiotic ay nagpapabagal lamang sa pagbuo ng resistensya. Sa huli, ang mga makabagong antimicrobial na gamot na may magkakaibang mekanismo ng pagkilos ay kakailanganin upang gamutin ang mga umuusbong na lumalaban na pathogen.
Paglaban sa paglaban
Ang hindi wastong paggamit ng mga antibiotic ay nakakatulong nang malaki sa pagpapabilis ng paglaban. Ang hindi kinakailangang paglalantad sa mga pasyente sa mga antibiotic (halimbawa, para sa mga viral o banayad na impeksyon na malamang na malulutas sa kanilang sarili), ang paggamit ng mga sobrang malawak na spectrum na antibiotic at mga suboptimal na dosis ng naaangkop na therapy ay nagpapabilis sa ebolusyon ng mga lumalaban na pathogen. Bagama't ang abot-kaya, mabilis at tumpak na mga diagnostic ng point-of-care ay mahalaga para sa pagtukoy ng naaangkop na therapy para sa maraming sakit na bacterial, ang regular na klinikal na paggamit ay magiging limitado kung ang mga pagsusuri ay masyadong mahal o hindi naa-access sa mga regular na klinikal na engkwentro. Sa kawalan ng malinaw na resulta ng diagnostic, maraming tagapagbigay ng pangangalagang pangkalusugan ang nagrereseta ng empiric broadspectrum therapy nang hindi alam kung ano mismo ang kanilang ginagamot. Bagama't laganap ang hindi naaangkop na paggamit sa maraming bahagi ng mundo, kung saan available ang mga antibiotic nang walang reseta o pangangasiwa ng isang health care provider o stewardship team, dumarami ang labis na paggamit kahit na ang pagrereseta ng antibiotic ay mas mahigpit na kinokontrol.
Ipinakikita ng mga pag-aaral na isinagawa sa USA na humigit-kumulang 258 milyong kurso ng antibiotic ang ibinibigay taun-taon para sa paggamit ng outpatient (Hicks, 2013) at hanggang 75 porsiyento ng mga reseta ng ambulatory antibiotic ay para sa paggamot ng mga karaniwang impeksyon sa paghinga, na maaaring bacterial o hindi. sa pinagmulan (McCaig,1995). Iminumungkahi ng kamakailang ebidensya na higit sa kalahati ng mga reseta na ito ay hindi medikal na ipinahiwatig. Halimbawa, 60 porsiyento ng mga nasa hustong gulang sa US na may namamagang lalamunan ay tumatanggap ng reseta ng antibiotic pagkatapos bumisita sa isang pangunahing pangangalaga sa pangangalaga o emergency department, sa kabila ng katotohanan na sampung porsiyento lamang ang nangangailangan ng paggamot na may mga antibiotic. Ito ay partikular na nakakabahala dahil sa pagkakaroon ng mga mabilis na pagsusuri na maaaring makakita ng Group A Streptococcus, ang bakterya na responsable para sa sampung porsyento ng mga kaso na nangangailangan ng paggamot sa antibiotic.
Ang labis na paggamit ng mga antibiotic ay higit sa lahat ay hinihimok ng kanilang mababang gastos at pagiging epektibo sa klinikal, na nagbunsod sa maraming mga pasyente na tingnan ang mga ito bilang mga lunas na may kaunting mga panganib. Ang pang-unawa na ito ay pinalalakas ng katotohanan na ang mga antibiotic ay nakakagamot sa kalikasan at ginagamit para sa maikling tagal. Gayunpaman, ang klinikal na bisa ng mga gamot na ito ay bumababa sa paglipas ng panahon, dahil ang resistensya ay natural na tumataas, at ang prosesong ito ay pinabilis sa hindi naaangkop na paggamit. Bukod dito, maraming mga kahihinatnan na nauugnay sa paggamit ng mga antibiotic, kabilang ang higit sa 140,000 mga pagbisita sa departamento ng emerhensiya taun-taon sa USA para sa mga masamang insidente (karamihan ay mga reaksiyong alerhiya; CDC, 2013a). Bilang karagdagan, maaaring alisin ng mga antibiotics ang mga proteksiyon na bakterya sa bituka,
na nag-iiwan sa mga pasyente na mahina sa impeksyon ng Clostridium difficile, na nagdudulot ng diarrheal na sakit na nagreresulta sa 14,000 pagkamatay bawat taon sa USA (CDC, 2013b). Tinatantya na ang antimicrobial resistance ay nagkakahalaga ng US health care system ng higit sa US bilyon taun-taon sa labis na pangangalaga at karagdagang bilyon sa nawalang produktibidad (Roberts et al., 2009).
Ang hindi naaangkop na paggamit ng mga antimicrobial na gamot ay partikular na nababahala dahil ang mataas na lumalaban na mga pathogen ay madaling tumawid sa mga pambansang hangganan at mabilis na kumalat sa buong mundo. Sa mga nakalipas na taon, ang mga strain ng tuberculosis na lubos na lumalaban sa droga, Enterobacteriaceae na lumalaban sa carbapenem at iba pang lumalaban na pathogen ay kumalat sa labas ng kanilang mga bansang pinagmulan sa loob ng ilang taon ng kanilang pagtuklas. Dahil ang lumalaban na bakterya ay malamang na hindi manatiling nakahiwalay, ang mga pagsisikap sa pangangasiwa ay dapat na mapabuti sa buong mundo at kailangan ng internasyonal na atensyon upang mapabuti ang pagsubaybay sa mga umuusbong na pathogen at mga pattern ng paglaban.
ano ang reference line para sa latitude
Ang isang malaking hamon para sa mga clinician at regulator ay ang maghanap ng mga interbensyon sa pangangasiwa na maaaring palakihin at kasangkot ang maraming stakeholder, kabilang ang mga provider, tagagawa ng gamot, mamimili ng pangangalagang pangkalusugan (mga tagaseguro), mga gobyerno at mga pasyente mismo. Ang ganitong mga interbensyon ay dapat magsama ng praktikal at costeffective na mga programang pang-edukasyon na naka-target sa mga provider at mga pasyente na naglilipat ng mga inaasahan para sa mga reseta ng antibyotiko sa isang magkaparehong pag-unawa sa mga benepisyo at panganib ng mga gamot na ito.
Ang mga programang pang-edukasyon lamang, gayunpaman, ay hindi magiging sapat upang babaan ang mga rate ng pagrereseta sa mga inirerekomendang antas. Ang pagtulak sa hindi naaangkop na paggamit ng mga antibiotic ay nangangailangan din ng mas matibay na mekanismo na nakikinabang sa mga kritikal na ugnayan sa pagitan ng mga stakeholder. Halimbawa, ang mga mamimili ng pangangalagang pangkalusugan ay maaaring gumanap ng isang mahalagang papel sa pamamagitan ng paggamit ng mga pampinansyal na disinsentibo upang iayon ang mga gawi sa pagrereseta sa mga klinikal na alituntunin na binuo ng mga espesyalista sa nakakahawang sakit sa pribado at pampublikong sektor. Ang ganitong uri ng diskarte ay may potensyal na maging mabisa dahil kabilang dito ang maraming stakeholder na nagbabahagi ng responsibilidad para sa naaangkop na paggamit ng mga antibiotic at, sa huli, pangangalaga sa pasyente.
Mga pangunahing hadlang sa pagbuo ng antibiotic
Ang patuloy na natural na pagpili para sa lumalaban na mga pathogen sa kabila ng mga pagsisikap na limitahan ang paggamit ng antibiotic ay binibigyang-diin ang pangangailangan para sa mga bagong antibiotic na may mga bagong mekanismo ng pagkilos. Sa ngayon, ang pagbabago at pag-unlad ng antimicrobial na gamot ay hindi nakasabay sa paglaban. Ang bilang ng mga naaprubahang bagong molecular entity (NME) upang gamutin ang mga systemic na impeksyon ay patuloy na bumababa sa loob ng mga dekada (tingnan ang Larawan 1). Ang ilang mga impeksyon ay hindi madaling kapitan ng anumang antibyotiko at sa ilang mga kaso ang tanging mabisang gamot ay maaaring magdulot ng malubhang epekto, o kontra-indikasyon dahil sa mga allergy o comorbidities ng isang pasyente (hal. renal failure). May malaking hindi natutugunan na medikal na pangangailangan para sa mga therapy na gumagamot sa malubha at nakamamatay na bacterial na sakit na dulot ng lumalaban na mga pathogen, pati na rin ang ilang hindi gaanong seryosong impeksyon kung saan kakaunti ang mga alternatibong paggamot na magagamit (hal. gonorrhea).
Ang pagpapaunlad ng antibyotiko para sa mga lugar na ito ng hindi natutugunan na pangangailangang medikal ay isinasantabi ng ilang pang-agham, regulasyon at pang-ekonomiyang mga hadlang. Habang ang mga gastos at pagiging kumplikado ng anumang klinikal na pagsubok na kinakailangan para sa pag-apruba ng mga regulator ng gamot ay maaaring malaki, sa bahagi dahil sa malalaking sample ng pag-aaral na kailangan upang ipakita ang kaligtasan at bisa, ang espasyo ng nakakahawang sakit ay nahaharap sa ilang natatanging klinikal na hamon. Ang mga pasyenteng may malubhang impeksyong lumalaban sa droga ay maaaring mangailangan ng agarang antibiotic therapy, na maaaring makahadlang sa mahusay na pagpayag at napapanahong mga pamamaraan ng pagpapatala sa pagsubok; Ang naunang therapy ay maaari ding malito ang mga epekto ng paggamot kung ang pasyente ay ipapatala sa ibang pagkakataon sa isang pagsubok para sa isang eksperimentong gamot. Bilang karagdagan, maraming mga pasyente na may mga pathogen na ito ay malamang na magkaroon ng isang kasaysayan ng pangmatagalang pagkakalantad sa setting ng pangangalagang pangkalusugan at maaaring may mga makabuluhang komorbididad na nagiging mas malamang na matugunan ang mga pamantayan sa pagsasama para sa mga klinikal na pagsubok.
Ang mga umuusbong na impeksyon kung saan kakaunti o walang mga opsyon sa paggamot ay malamang na medyo bihira. Ginagawa nitong mahirap na magsagawa ng sapat at mahusay na kontroladong mga pagsubok, na karaniwang nagpapatala ng malaking bilang ng mga pasyente. Gayunpaman, ang pag-unlad ng klinikal na gamot ay maaaring tumagal ng maraming taon at ang paghihintay hanggang sa maging mas karaniwan ang mga naturang impeksiyon ay hindi magagawa. Ang isa pang isyu ay maaaring hindi rin posible na tiyak na matukoy ang pathogen at ang pagkamaramdamin nito sa punto ng pagpapatala dahil sa kakulangan ng mabilis na mga teknolohiyang diagnostic. Sa huli, ang kawalan ng katiyakan tungkol sa etiology ng isang impeksiyon ay maaaring mangailangan ng mga pagsubok na may mas malaking bilang ng mga pasyente upang makamit ang sapat na istatistikal na kapangyarihan, na higit pang pinagsasama ang hamon ng pagpapatala ng mga pasyenteng may malubhang sakit na nakakahawang sakit sa unang lugar.
Ang pangangailangang magsagawa ng malalaking pagsubok na kinasasangkutan ng mga pasyenteng may matinding karamdaman na mahirap tukuyin ay maaaring maging lubhang mahal para sa mga nag-develop ng gamot, lalo na't ang mga antibiotic ay medyo mura at nag-aalok ng mga limitadong pagkakataon upang makabuo ng mga pagbabalik. Hindi tulad ng mga paggamot para sa mga malalang sakit, ang antibiotic therapy ay may posibilidad na tumagal ng hindi hihigit sa ilang linggo, at ang mga gamot na ito ay nawawalan ng bisa sa paglipas ng panahon habang lumalago ang resistensya, na humahantong sa lumiliit na pagbalik. Ang pagbaba sa inobasyon ng antimicrobial na gamot ay higit sa lahat dahil sa mga sagabal na ito sa ekonomiya, na nagbunsod sa mga developer na maghanap ng mas matibay at kumikitang mga merkado (hal. cancer o malalang sakit) sa mga nakalipas na dekada. Iilan lamang ang mga kumpanya na kasalukuyang nasa merkado at ang pipeline ng pag-unlad ay napakanipis. Ang mga pagbabago sa imprastraktura ng pagsasaliksik, reimbursement ng gamot at regulasyon ay lahat ng potensyal na kailangan para muling buhayin ang antibiotic innovation.
Mga pagkakataong i-streamline ang makabagong pagpapaunlad ng antibiotic
Sa USA, ilang mga panukala ang ginawa upang mapabilis ang pagbuo at pagrerepaso ng regulasyon ng mga antibiotic habang tinitiyak na natutugunan ang mga kinakailangan sa kaligtasan at pagiging epektibo. Noong 2012, inirerekomenda ng US President's Council of Advisors on Science and Technology na ang US Food and Drug Administration (FDA) ay lumikha ng isang 'espesyal na paggamit ng medikal' (SMU) na pagtatalaga para sa pagsusuri ng mga gamot para sa mga subpopulasyon ng mga pasyente na hindi natugunan ang pangangailangang medikal. Ang mga sponsor ng gamot ay kinakailangan na ipakita na ang mga klinikal na pagsubok sa isang mas malaking populasyon ng pasyente ay mangangailangan ng mas maraming oras upang makumpleto o hindi magagawa. Ang isang gamot na naaprubahan sa ilalim ng pagtatalaga ng SMU ay maaaring pag-aralan sa mga subgroup ng mga pasyente na may malubhang karamdaman, kumpara sa mas malawak na populasyon, sa ilalim ng kondisyon na ang indikasyon ng gamot ay limitado sa makitid na populasyon ng pag-aaral. Ang pagtatalaga ng SMU ay tinalakay sa isang ekspertong workshop na ipinatawag ng Brookings Institution noong Agosto 2013. Maraming kalahok sa pulong ang sumang-ayon na mayroong matinding pangangailangan na bumuo ng mga nobelang antibiotic at na ang naturang limitadong paggamit na landas ay maaaring suportahan ang naaangkop na paggamit ng bagong naaprubahang droga.
Ang Infectious Diseases Society of America ay bumuo ng isang nauugnay na landas sa pagbuo ng gamot na tinatawag na mekanismo ng pag-apruba ng Limited Population Antibacterial Drug (LPAD). Ang diskarte sa LPAD ay nangangailangan ng mas maliit, mas mabilis at mas murang mga klinikal na pagsubok upang pag-aralan ang mga antibiotic na gumagamot sa lumalaban na bakterya na nagdudulot ng malubhang impeksyon. Ang parehong mga diskarte sa SMU at LPAD ay magbibigay-daan sa mga nag-develop ng gamot na magpakita ng kaligtasan at bisa ng produkto sa mas maliliit na subpopulasyon ng pasyente at magbigay ng kalinawan sa regulasyon tungkol sa mga katanggap-tanggap na profile sa panganib-pakinabang para sa mga antibiotic na gumagamot ng mga malubhang sakit na bacterial. Kasalukuyang isinasaalang-alang ng US House of Representatives ang isang panukalang batasisana nagsasama ng mga konseptong ito.
Ang isang kamakailang panukala mula sa industriya ng tagagawa ng gamot para sa streamlined na pagpapaunlad ng antibiotic ay ang magtatag ng isang tiered na balangkas ng regulasyon upang masuri ang makitid na spectrum na mga antibiotic (hal. aktibo kumpara sa isang partikular na bacterial genus at species o isang pangkat ng mga kaugnay na bakterya) na nagta-target ng mga lumalaban na pathogen na nagpapakita ng pinakamalaking banta sa kalusugan ng publiko (Rex, 2013: pp. 269–275). Tinatawag itong 'pathogen-focused' na diskarte dahil ang antas ng klinikal na ebidensya na kinakailangan para sa pag-apruba ay maiugnay sa antas ng pagbabanta at pagiging posible ng pag-aaral ng isang partikular na pathogen o grupo ng mga pathogen. Ang diskarte na nakatuon sa pathogen ay na-highlight din sa isang kamakailang workshop sa Brookings Institution (Brookings Institution, 2014). Nadama ng ilang eksperto na ang diskarte ay may pag-asa ngunit binigyang-diin na ang bawat pathogen at pang-eksperimentong gamot ay natatangi at maaaring maging mahirap na ilagay ang mga ito sa isang partikular na antas ng isang balangkas ng regulasyon. Dahil ang mga gamot na nakatuon sa pathogen ay malamang na maibenta sa buong mundo, magiging mahalaga para sa mga sponsor ng gamot na magkaroon ng mga regular na pakikipag-ugnayan at maraming antas ng talakayan sa mga regulator upang mahanap ang mga lugar ng kasunduan na magpapadali sa pag-apruba ng mga gamot na ito.
Ang mga antibiotic na may napakakitid na mga indikasyon ay maaaring potensyal na suportahan ang pangangasiwa pati na rin sa pamamagitan ng paglilimita sa paggamit sa mga pasyenteng may pinakamalubhang sakit. Ang ligtas na paggamit ng mga gamot na ito ay malamang na nakasalalay sa mga diagnostic, makabuluhang edukasyon ng provider, pag-label tungkol sa mga benepisyo at panganib ng produkto, at ang saklaw ng klinikal na ebidensya sa likod ng pag-apruba nito. Dahil ang mga antibiotic na ito ay gagamitin sa napakalimitadong paraan, ang mga pagbabago ay posibleng kailangang gawin sa kung paano ang mga ito ay napresyohan at ibinabalik upang matiyak na ang mga kumpanya ay makakagawa pa rin ng mga kita sa kanilang pamumuhunan. Iyon ay sinabi, ang isang mas nakatutok na programa sa pagpapaunlad ng gamot na may kalinawan sa regulasyon ay maaaring lubos na mapataas ang kanilang mga posibilidad ng tagumpay at, kasama ng naaangkop na pagpepresyo at ligtas na mga probisyon sa paggamit, ay maaaring magtagumpay sa pag-udyok sa pagbuo ng antimicrobial na gamot para sa mga umuusbong na impeksyon.
Endnote
1 H.R. 3742 – Antibiotic Development to Advance Patient Treatment (ADAPT) Act of 2013.
Mga sanggunian
Barnett, M. L. at Linder, J. A., 2014. 'Pagrereseta ng antibiotic sa mga nasa hustong gulang na may namamagang lalamunan sa United States, 1997–2010'. JAMA Internal Medicine, 174(1), pp. 138–140.
Brookings Institution, 2013. Espesyal na Paggamit sa Medikal: Limitadong Paggamit para sa Mga Gamot na Binuo sa Pinabilis na Paraan Upang Matugunan ang Hindi Natugunan na Pangangailangan sa Medikal. Institusyon ng Brookings. Available sa:
www.brookings.edu/events/2013/08/01-special-medical-use
Brookings Institution, 2014. Pag-modernize ng Antibacterial Drug Development at Pagsusulong ng Stewardship. Available sa:
www.brookings.edu/events/2014/02/07-modernizing-antibacterialdrug
-unlad [Na-access noong Marso 11, 2014].
maliwanag na bituin sa langit ngayon
CDC, 2013a. Mga banta sa paglaban sa antibiotic sa United States, 2013 [PDF] CDC. Available sa:
www.cdc.gov/drugresistance/threatreport
-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf#page=25 [Na-access noong Enero 16, 2014].
CDC, 2013b. Clostridium difficile. Mga banta sa paglaban sa antibiotic sa United States, 2013 [PDF] CDC. Available sa:
www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats
-2013-508.pdf#page=50 [Na-access noong Enero 16, 2014].
Hicks, L. A. et al., 2013. 'Us Outpatient Antibiotic Prescribing, 2010'. New England Journal of Medicine, 368(15), pp. 1461–1463.
Infectious Disease Society of America, 2012.
Mekanismo ng Pag-apruba ng Limitadong Population Antibacterial Drug (LPAD). Available sa:
www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/News_and_Publications/IDS
A_News_Releases/2012/LPAD%20one%20pager.pdf [Na-access noong Marso 5, 2014].
Infectious Disease Society of America, 2012. Limitadong Population Antibacterial Drug (LPAD) Approval Mechanism [PDF] Infectious
Sakit Society of America. Available sa: www.idsociety.org/uploadedFiles/IDSA/News_and_Publications/IDS A_News_Releases/2012/LPAD%20one%20pager.pdf [Na-access noong Enero 18, 2013].
Kumarasamy, K. K., Toleman, M. A., Walsh, T. R. et al.,2010. 'Paglabas ng isang bagong mekanismo ng paglaban sa antibiotic sa India,
Pakistan, at UK: Isang molekular, biyolohikal, at epidemiological na pag-aaral'. Lancet Infectious Diseases, 10(9), pp. 597–602.
McCaig, L. F. at Hughes, J. M., 1995. 'Mga uso sa pagrereseta ng antimicrobial na gamot sa mga manggagamot na nakabase sa opisina sa United
Estado'. Journal ng American Medical Association, 273(3), pp. 214–219.
President's Council of Advisors on Science and Technology, 2012. Iulat sa Pangulo ang Pagpapasulong ng Innovation sa Droga
Pagtuklas, Pag-unlad at Pagsusuri. Available sa: www.whitehouse.gov/sites/default/files/microsites/ostp/pcast-fdafinal .pdf [Na-access noong Marso 5, 2014].
Rex, J. H. et al., 2013. 'Isang komprehensibong balangkas ng regulasyon upang matugunan ang hindi natutugunan na pangangailangan para sa mga bagong paggamot na antibacterial'. Lancet Infectious Diseases, 13(3), pp. 269–275.
Roberts, R. R., Hota, B., Ahmad, I. et al., 2009. 'Mga gastos sa ospital at lipunan ng antimicrobial - Mga impeksyon na lumalaban sa isang Chicago
ospital sa pagtuturo: Mga implikasyon para sa pangangasiwa ng antibiotic'. Mga Clinical Infectious Diseases, 49(8), pp. 1175–1184.
WHO (World Health Organization), 2010. Fact Sheet: Rational Use of Medicines [webpage] WHO. Available sa:
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs338/en [Na-access noong Pebrero 28, 2014].
WHO (World Health Organization), 2013. Antimicrobial Drug Resistance [PDF] WHO. Available sa: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB134/B134_37-en.pdf [Na-access noong Marso 6, 2014].
WHO (World Health Organization), 2013. Na-notify na mga kaso ng MDR-TB (bilang bawat 100,000 populasyon), 2005–12. SINO. Available sa:
https://extranet.who.int/sree/Reports?op=vs&path=/WHO_HQ_Rep orts/G2/PROD/EXT/MDRTB_Indicators_map [Na-access noong Pebrero 28, 2014].